子宫内膜去分化癌的病理及分子特征

子宫内膜癌是女性生殖道常见的癌，其最常见的组织学类型是子宫内膜样腺癌，其次为浆液性腺癌及未分化癌等。未分化癌可以同时合并低级别子宫内膜样腺癌，这提示了肿瘤的去分化过程，因此2006年Silva等把这类肿瘤归类为子宫内膜去分化癌。 去分化癌的低级别成分为典型的子宫内膜样腺癌Ⅰ或Ⅱ级。 未分化癌的定义为：缺乏任何分化证据、不能将其归为其他肿瘤类型的上皮源性恶性肿瘤。 至今所报道的去分化癌病例数目有限，在子宫内膜癌中所占百分比只有9％，因此其组织学特征还没被病理医师广泛认识。 国内学者Yan 等曾报道1例亚裔患者子宫内膜去分化癌病例。 国际妇产科联盟（FIGO）体系中子宫内膜样腺癌的组织学分级以结构特征为基础，只关注非鳞化的实性区域在癌中所占的比例，而未提供肿瘤实性区的组织学特征细节。 因此去分化癌中的未分化癌成分经常不被认识或被错误地按FIGO标准归类为子宫内膜样腺癌Ⅲ级。 对这类肿瘤进行正确的诊断非常必要，因为其侵袭性与浆液性癌一致，预后比透明细胞癌还差，需采取适当的治疗方式。 我们将就子宫内膜去分化癌的组织学特征及鉴别诊断进行阐述，以提高认识。

一、 临床表现及组织学特征

子宫内膜去分化癌好发年龄30～82岁（平均51岁），最常见症状是阴道流血及盆腔疼痛。 显微镜下，所有的去分化癌均由低级别子宫内膜样腺癌与未分化癌成分组成（图１），这2种完全不同的肿瘤形态合并存在，每种成分至少占肿瘤体积的10％。 低级别子宫内膜样腺癌位于子宫内膜的表浅部位，紧邻子宫腔，而未分化癌位于子宫内膜和子宫肌壁深部，与低级别癌界限清楚。 未分化癌由小到中等大的、单一的上皮细胞组成，这些细胞实性片状排列，没有特殊的结构及腺样分化（图2）。 有时细胞由成片的大圆形及多角形细胞组成。 细胞核增大，染色质增粗，有时伴有明显突出的嗜碱性核仁。 核分裂象多见，平均＞10／10HPF。 局灶可出现胞质嗜酸、呈横纹肌样的细胞，并经常出现坏死。未分化癌区可伴有小灶的神经内分泌分化。 个别病例可呈现黏液样间质，有许多病例间质内可见肿瘤浸润性淋巴细胞（图3）。

二、免疫组织化学特征

未分化癌弥漫表达波形蛋白。 大约80％～90％的病例只有5％～10％的细胞微弱表达广谱细胞角蛋白（CKpan）（图４）。 相反，几乎所有病例约25％的细胞表达上皮细胞膜抗原 （EMA） 及细胞角蛋白18（CK18）， 且着色较强（图5）。 几乎所有未分化癌病例ER/PR 均阴性。 超过1/3的病例中一项或多项神经内分泌标志物，如突触素、嗜铬素A、CD56等可表达于10％的肿瘤细胞（图6）。 不同比例的去分化癌反常表达DNA错配修复基因蛋白，大多数表现为MLH1和PMS2缺失，有时为MSH2／MSH6缺失，因此与Lynch综合征相关。 虽然可出现横纹肌样的细胞，但横纹肌标志物肌生成素阴性，所以不支持骨骼肌分化。

三、分子特征

子宫去分化癌的病例常发生TP53基因突变，研究发现大多数去分化癌患者的低级别子宫内膜样癌与未分化癌之间为单克隆关系。杂合性缺失（杂合性缺失，LOH）可导致去分化癌的发生。Giordanco等观察了2例去分化癌，均存在LOH和微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）。他们的实验结果支持了MSI可能与未分化癌形态有关，同时也证实了Shia 等新近的假设：去分化癌具有结构上的异源性，表现为高MSI未分化癌以前被认为与MLH1促甲基化有关，但Garg 等的研究中，7例去分化癌中5例反常表达MLH1/ PMS2，2例MSH2/ MSH6表达缺失。

四、鉴别诊断

由于组织学上的差异不是很明显，去分化癌可能与子宫内膜样腺癌、神经内分泌肿瘤等混淆。

（1）与高级别子宫内膜样腺癌的鉴别：子宫去分化癌的未分化成分容易被误认为子宫内膜样腺癌的实性区，但去分化癌的实性区无黏附性、无腺体分化。 局灶经常出现黏液样基质、多核细胞或横纹肌样细胞。 相反，大多数子宫内膜样腺癌的实性区都出现分化好的腺样成分；趋向于呈现黏附性表现，常出现条索状、小梁状结构，而且与高分化癌区的细胞学特征相同。 免疫组织化学可以用来鉴别。 CK及EMA在子宫内膜样腺癌Ⅲ级的实性区呈弥漫阳性。 另外，ER/PR表达于大约60％的子宫内膜样腺癌Ⅲ级，但仅
在12％的去分化癌灶性表达或不表达。 在去分化癌中，由于未分化癌与子宫内膜样腺癌合并存在，我们可以清楚地观察到两者CK、ER、PR等染色的不同。

（2）与神经内分泌癌鉴别：子宫内膜的神经内分泌癌经常呈实性的生长方式，可能与去分化癌混淆。 但后者表现为相对单一的肿瘤细胞，核分裂象活跃并有坏死，而神经内分泌癌不常见这些特征。 大多数神经内分泌癌弥漫表达2种或以上神经内分泌分化标志物。由于未分化癌可局灶表达神经内分泌标志物，建议至少20％的肿瘤细胞表达2项或以上的标志物时才能明确神经内分泌癌的诊断。神经内分泌癌也弥漫表达p16、p53和甲状腺转录因子-１（TTF-1），但去分化癌不表达这些标志物。

（3）与非上皮性子宫肿瘤的鉴别：未分化肉瘤可与去分化癌混淆，特别是中到小细胞类型，局灶呈现梭形细胞形态，没有失黏附性特征。 另外，未分化肉瘤不表达EMA，而子宫去分化癌常表达。 去分化癌在低倍镜下可与子宫内膜间质肉瘤混淆，但缺乏后者舌状的肌层浸润及螺旋小动脉的形态特征。 由于子宫去分化癌可呈双向特征，并在一些病例黏液样间质背景中可局灶出现横纹肌样细胞，因此去分化癌可被误诊为癌肉瘤。 然而，去分化癌常发生于较年轻女性（40％为50岁以下），缺少伴有异源性成分的多形性梭形细胞。 恶性中胚叶混合瘤的肉瘤成分经常是梭形细胞，而且上皮成分通常为浆液性癌。

五、预后及治疗

去分化癌的生物学行为是由未分化成分决定的，未分化成分即使很少，预后也很差。 多于50％的去分化癌患者诊断时处于高期别，诊断后5年内＞60％的患者死亡于此病。 相比较而言，只有30％的高级别子宫内膜样腺癌处于高期别，大约35％的患者5年内死亡于此病。 Silva等发现25例去分化癌病例中只有4例的无病生存期达到104个月。 目前，基于现存的病例数据很少，对去分化癌的手术方式及辅助治疗（放疗和化疗）的意义都没有严格的定义。 去分化癌的治疗几乎均采取全子宫、双侧附件切除术，另外可再辅以化疗、放疗及他莫西芬治疗；对常规应用于子宫内膜样腺癌的化疗治疗，反应不是很好。子宫内膜去分化癌是一种新近被大家认识的子宫内膜恶性肿瘤，由于报道的病例有限，我们对其组织学特征、分子特征等方面的研究尚处于初期阶段，有待于今后更多的资料加以证实。

摘自 中华病理学杂志2015年5月第44卷第5期 作者：吴海霞　申彦　刘易欣