李文华的博客胃癌是全世界第2大致死性癌症，尤其是进展期胃癌（AGC）和胃-食管交界部癌(GEJ)患者的临床生存率普遍较差，传统化疗方案的中位生存期为9-11个月。随着分子靶向药物的不断开发,以及在肺癌，肠癌和乳腺癌等恶性肿瘤中的成功应用，为进展期胃癌的治疗带来了新的希望。
针对胃癌靶向治疗的进展主要包括：人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，雷帕霉素靶点通路PI3K/mTOR抑制剂和其他抑制剂如肝细胞生长因子受体（HGFR / MET）抑制剂和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。以下介绍现有分子靶向药物的胃癌中的最近进展.
1 EGFR 抑制剂
EGFR位于细胞表面,与特异性配体结合后被激活，配体包括表皮生长因子和转化生长因子α。EGFR具有细胞内酪氨酸激酶结构域，激活后，启动下游信号，最终导致DNA合成和细胞增殖。EGFR家族由四名成员组成：HER-1（也称为EGFR-1），HER-2，HER-3，HER-4。其中，针对胃癌EGFR-1，HER-2的靶向药物目前正在开发研究中。
1.1 抗EGFR单抗（西妥昔单抗/帕尼单抗）
在一项II期临床试验中（n = 38），联合西妥昔单抗与5-FU，亚叶酸钙，伊立替康治疗晚期胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌患者，中位TTP为8个月,EGFR表达与治疗效果无关联。另一项临床III期随机试验比较西妥昔单抗联合卡培他滨顺铂与单用化疗(EXPAND)的结果显示,中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为5.6和10.7个月, 单用化疗组为4.4个月和9.4个月（PFS，P = 0.3158; OS，P = 0.9547）。一项553例AGC和GEJ 患者的III期随机试验中（REAL-3），帕尼单抗联合化疗组（表柔比星/奥沙利铂/卡培他滨，EOX方案）的生存率不如单用化疗组（PFS为6.0个月和7.4个月，P = 0.068; OS，8.8个月和11.3个月，P = 0.013）。因此，胃癌抗EGFR单克隆抗体的临床研究暂时终止于此。
1.2 EGFR TKI (厄洛替尼/吉非替尼）
70人的临床试验显示没有临床获益.
1.3 抗HER-2 单抗 (曲妥珠单抗)
在一项3807患者参与的临床试验中（ToGA）中, 基于HER-2的表达选择性使用曲妥珠单抗。试验分为两组，一组为5-FU或卡培他滨/顺铂，另一组为5-FU或卡培他滨/顺铂加曲妥珠单抗。 22.1％的患者为HER-2阳性。HER-2阳性率在GEJ癌中显著高于胃癌（33.2％对20.9％，P<0.001），肠型显著高于弥漫型/混合型（32.2％和6.1％ /20.4％，P<0.001）。于单用化疗组相比较，曲妥珠单抗组中位OS显着改善（13.5个月对11.1个月，p= 0.0048）。此外， HER-2免疫组化2+/荧光原位杂交+或免疫组化3+的患者有较长的OS（16个月对11.8个月）。
1.4 HER-2 TKI (拉帕替尼)
拉帕替尼是一种HER-1和HER-2双重抑制剂。拉帕替尼临床上也 被证明无论单药治疗还是联合卡培他滨均能有效治疗HER-2阳性乳腺癌。然而，拉帕替尼单药的II期临床研究结果显示只有5％转移性胃癌有反应。在另一项II期临床试验中,卡培他滨和拉帕替尼联合作为一线治疗胃癌与GEJ癌，只有24％的和36％的患者达到PR和SD。一项国际临床II期研究（LOGiG）比较单用卡培他滨/奥沙利铂和联合化疗与拉帕替尼作为一线治疗AGC,目前已显现中一定疗效,正在随访中。此外，比较拉帕替尼联合紫杉醇组与单用紫杉醇组作为二线治疗 HER-2阳性转移性胃癌患者的一项随机试验（TYTAN）正在进行中。
2 血管生成抑制剂
大多数实体肿瘤的血管生成和转移密切相关。血管内皮生长因子通路上的靶向制剂，包括VEGF及其受体（VEGFR）和针对血管内皮生长因子受体的TKI。
2.1抗VEGF单抗（贝伐单抗）
贝伐单抗是一种VEGF-A单抗，几个II期临床试验联合化疗药物治疗AGC或GEJ癌取得了一定疗效。举例来说，一个II期临床试验组（n = 47）使用贝伐单抗联合伊立替康，顺铂作为一线治疗胃癌（51％）或GEJ（49％）腺癌患者，反应率为65％，中位TTP为8.3个月，中位生存期为12.3个月。但是其毒副作用较大（穿孔率为6%，血栓栓塞率为25%，Ⅲ级出血的发生率为4％），抵消了疗效。
2.2 抗VEGFR单抗（ramucirumab）
ramucirumab (IMC-1121B) 是靶向VEGFR单抗，目前几个临床试验正在进行中，其中包括一项随机II期临床试验，mFOLFOX6（奥沙利铂/5-FU/叶酸）化疗加ramucirumab与mFOLFOX6加安慰剂相比较治疗晚期GEJ癌。另一项临床III期随机研究中，紫杉醇联合或不联合ramucirumab治疗第一次铂和氟尿嘧啶类药物治疗失败的转移性胃癌。
2.3 VEGFR TKI （舒尼替尼/索拉非尼/ cediranib/阿帕替尼）
舒尼替尼除了对Raf,PDGFRβ，FGFR，C-KIT,还对VEGFR 有抑制作用，是多靶点抑制剂。一项亚洲研究实验（n = 72）结果显示部分有效率为2.6％和> 6周SD为32.1％,中位PFS为2.3个月，中位OS为6.8个月。在另一项52名AGC参与的II期临床试验中，舒尼替尼单药治疗也没有达到期待的疗效。因此，舒尼替尼单药临床应用价值不大，应开展二线化疗联合舒尼替尼与单纯化疗比较的随机试验。
索拉非尼也是一种多靶点TKI抑制剂,靶向Raf, VEGFR-2和VEGFR-3,对肝细胞肝癌有效。在一项临床II期的研究中（n =44），胃癌和GEJ患者口服索拉非尼（400 mg，每天两次）联合多西他赛、顺铂21天，中位OS为13.6个月， PFS为5.8个月，41％的反应率。其他II期或III期索拉非尼联合卡培他滨或S-1加顺铂的研究，目前正在韩国和日本进行。
cediranib是一种高度有效VEGFR-1和VEGFR-2的抑制剂。 I期试验cediranib与氟嘧啶（S-1或卡培他滨）联合顺铂作为一线治疗的14名AGC日本患者有一定疗效并减轻了常见的不良反应。
阿帕替尼（YN968D1）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，抑制VEGFR-2（Flk-1/KDR），RET，C-KIT和C-Src酪氨酸激酶。在一项II期临床研究中阿帕替尼作为三线治疗AGC（安慰剂组与阿帕替尼850mg一天一次组和425mg一天两次组），生存率分别为：中位PFS（1.4个月对3.4个月对3.4个月，中位OS 2.5个月对4.8个月对4.3个月）。目前安慰剂对比阿帕替尼三线治疗AGC的临床III期试验正在中国进行。
3 其他靶向药物
3.1 依维莫司
依维莫司（RAD001）是一种靶向雷帕霉素的口服抑制剂，雷帕霉素是Akt通路的下游。依维莫司治疗53例AGC患者的II期临床研究的结果显示，疾病控制率56.0％，中位PFS为2.7个月，中位随访时间为9.6个月。在一项656例AGC患者的前瞻性随机安慰剂对照研究中，依维莫司作为第二或第三线药物使用后显著提高了PFS（1.7个月vs安慰剂组为1.4个月，P <0.0001），然后该研究的主要目标OS没有统计学意义（依维莫司与安慰剂相比，5.4个月vs4.3个月，P = 0.1244）。
3.2 Onartuzumab
高水平c-Met的表达与胃癌的转移扩散和预后不佳密切相关。Onartuzumab是一种c-Met抑制剂，是肝细胞生长因子受体（HGFR）的人源化单抗。一项onartuzumab结合mFOLFOX6治疗转移性HER-2阴性胃癌患者的II期临床试验，预计在不久的将来开展。
3.3 伏立诺他
伏立诺他，也称为辛二酰苯胺异羟肟酸，是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。临床前研究表明，伏立诺他与紫杉烷联合使用时有协同效应。一项临床I / II期伏立诺他联合卡培他滨，顺铂作为一线方案治疗AGC患者的研究正在开展中。
3.4 Catumaxomab
上皮细胞粘附分子（EpCAM），已被证明在胃癌组织中高度表达。靶向EpCAM的Removab （Catumaxomab）在一项随机试验中，通过腹腔给药，显著增加了有恶性腹水的AGC患者的生存时间。
虽然靶向药物种类繁多，然而到目前为止，只有曲妥珠单抗通过了临床III期试验获得认证，显著增加了HER2过表达胃癌患者的总生存期。其他药物包括贝伐单抗，吉非替尼，厄洛替尼，拉帕替尼等未能比标准化疗显示出明显优势。因此，未来对于胃癌的靶向治疗，寄希望于通过精细分层设计的临床试验找到可靠的预测药物疗效的生物标志物。通过与传统的化疗相结合，期待产生显著的生存获益。
通讯员 李惠摘译