研究报道,晚期并接受化疗后的前列腺癌患者,在用一种雄激素受体信号抑制剂恩杂鲁胺(enzaulatmide)治疗后,可以增加将近5个月的生存优势。enzaulatmide对所有第二终末点具有优越性,包括PSA反应,软组织反应,生活质量,以及PSA进展时间。
大型随机临床试验结果显示,曾经行化学药物治疗的晚期前列腺癌患者接受雄激素受体信号抑制剂治疗后,获得将近5个月的生存期。纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心Howard I. Scher博士和合作者报道称,接受enzalutamide治疗病人的中位总存活时间为18.4个月,而安慰剂组为13.6个月。
研究者在新英格兰医学杂志在线发表声称,Enzalutamide对所有第二终末点都具有优势,包括PSA反应、软组织反应、生活质量,以及PSA进展时间。他们声称,除了随访期限是安慰剂组的两倍外,Enzalutamide具有很好地安全性,与安慰剂不容易区分。
作者在结论中写到:“Enzalutamide每天一次口服,不需要同时服用泼尼松,后者被认为可以激活雄激素受体信号。”“这个结论验证了在临床治疗前列腺癌中雄激素受体信号是一个关键的治疗靶标。Enzalutamide在早期前列腺癌的临床试验也在进行中。”
作为雄激素依赖的疾病,前列腺癌在早期对睾酮水平降低或抑制雄激素受体信号具有反应性,但最后,演变为对雄激素撤退治疗具有抵抗性。无论去势后睾酮水平如何,这种反弹标志着向着去势抵抗性前列腺癌(CRPC)演变,变得不可治愈,也就是以前所说的雄激素非依赖性或激素难治性前列腺癌。这种命名的演进是由于人们认识到前列腺癌的发病过程是雄激素受体信号所驱动。
与现有的抗雄激素制剂如比卡鲁胺不同,恩杂鲁胺(enzalutamide )抑制雄激素受体的核转移、DNA结合、以及共激活物补充。在潜伏期模型中,enzalutamide与雄激素受体具有比传统的抗雄激素制剂更强的亲和力。另外,与传统制剂不同,enzalutamide没有对抗效应。
在第一、二期临床试验中,不管之前是否行化学药物治疗,CRPC患者都表现出对enzalutamide显著的肿瘤反应性,从而使Scher及其团队所报道的三期随机临床试验得以进行。
正如今年早些时候所报道,该临床试验纳入了1,199名曾经接受过多西紫杉醇(docetaxel)治疗的去势抵抗性前列腺癌患者,他们被随机以2:1分成enzalutamide 组和安慰剂组,允许服用泼尼松但非必须。该研究的总生存数的第一终末点,被确定为从随机分组开始到任何原因引起的死亡时间。
通过计划的间断分析后,因为在enzalutamide 治疗组中已经出现了具有统计学意义的生存优势,该实验提前结束。4.8个月的生存差异转化为降低危害率37% (HR 0.63,P<0.001)。该实验还有多个二次终末点,所有这些都得益于enzalutamide:
PSA 反应 (降低≥50% ) – 54% versus 2%, P<0.001
软组织反应 – 29% versus4%, P<0.001
生活质量 (FACT-P增加10个百分点) – 43% versus18%, P<0.001
PSA 进展时间 – 8.3 versus3.0 months, P<0.001
影像学进展时间 – 8.3 versus2.9 months, P<0.001
首次骨事件时间 – 16.7 versus13.3 months, P<0.001
enzalutamide组向G3+期恶化事件转化率较低(45.3% versus 53.1%),同时,延长了进入G3+期的时间(12.6 versus 4.2months)。enzalutamide组出现疲劳、腹泻、潮红、骨骼肌疼痛和头痛的发生率较高。心脏事件的发生率在enzalutamide 组为6%,在安慰剂组为8%。Enzalutamide组因为副作用事件的中断率与安慰剂组相似(分别为8% 和10%)。
仅需要说明的安全问题就是在5例enzalutamide治疗的患者中发生的情况(安慰剂组中未发生)。1例癫痫持续发作,内科治疗后好转。其他4例自行好转或停药后不再发生。每例中可能的混杂因素均被明确:2例患者有脑转移,1例患者在发作前刚好不经意地接受静脉注射利多卡因,1例患有脑萎缩以及过量饮酒史而未被发现。