李文华的博客原文链接：http://www.captodayonline.com/negative-pappositive-hrhpvwhat-know-far/
CAP TODAY 5月刊48-50页，2015年5月20日
CAP细胞病理学委员会组稿
Rebecca Ocque, MD Chengquan Zhao（赵澄泉）, MD
匹兹堡大学医学中心（UPMC）Magee妇女医院病理科
（Dr. Ocque是细胞病理学fellow；Dr. Zhao是病理学教授，细胞病理学副主任，CAP细胞病理学委员会委员；浙江省新华医院病理科、CSCCP病理学委员薛德彬翻译）
宫颈癌是全球女性第二常见癌，而高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)是大多数宫颈癌及其前驱病变的主要致病因素。因此，包括hrHPV检测在内的筛查方案已经成为美国癌症协会（ACP）、美国阴道镜与宫颈学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）制定的新版宫颈癌筛查指南中的一部分。新指南规定，≥30岁女性可单用细胞学筛查，如果结果为阴性则间隔3年再次筛查；也可用细胞学和hrHPV检测联合筛查（双筛），如果二者均为阴性则每5年重复筛查[1]。
目前已经鉴定了超过150种HPV，其中大约40种通过性接触传播并感染肛门生殖器区。根据导致宫颈癌的相关风险，HPV分为低危型和高危型。低危型HPV(lrHPV)包括6、11、42、43、44、54、61、62、70、72、81型，在宫颈癌中几乎从未发现；而hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82)见于宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的癌。
美国食品和药品管理局（FDA）目前批准了5种供临床使用的hrHPV检测技术。Digene Hybrid Capture 2 High-Risk HPV DNA Test（Digene杂交捕获2代高危型HPV DNA检测技术）首先获批，它检测13型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)。Cervista HPV HR and Genfind DNA Extraction Kit检测14型hrHPV DNA (16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)，阳性者如有需要可用Cervista HPV 16/18试剂盒检测是否是HPV16/18感染。罗氏公司的Cobas HPV Test同时检测HPV16和HPV18以及其他12型hrHPV(31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)。在2014年，Cobas HPV Test获得FDA批准并成为首个可以单独应用的宫颈癌筛查方法，而不需要宫颈细胞学检查，可用于≥25岁女性。最近进入美国市场的检测方法是Aptima HPV Assay，它检测14型hrHPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68)的病毒原癌基因E6和E7 mRNA。
根据来自国家健康和营养检查调查的数据(2003–2006)，美国14–59岁女性HPV总流行率为42.5%(hrHPV流行率29%；lrHPV流行率28.5%)。不同年龄、人种、种族、贫穷程度和性伙伴数量，HPV感染率可明显不同。最显著的差异是年龄。14～19岁女性总的HPV阳性率最低(32.9%)，而20～24岁女性最高(53.8%)。共检测了37型HPV，其中lrHPV62最常见(6.5%)。在hrHPV中，HPV53最常见(5.8%)，其次为HPV16(4.7%)、HPV51(4.1%)、HPV52(3.6%)和HPV66(3.6%)。hrHPV18阳性率仅有1.8%[2]。在一项大约1百万美国女性的研究中，≥30岁女性接受双筛，hrHPV阳性率大约为4%[3]。
在细胞学正常的女性，hrHPV DNA流行率差别很大，部分原因包括：细胞学制片方法不一(传统涂片或液基制片)、hrHPV检测方法不同和上文所述患者人群的差异，后者在流行病学研究中并非总是考虑到。一项荟萃分析包括了全球1995～2009发表的194项研究，在1,016,719名细胞学检查正常女性中，估计原本和校正后hrHPV流行率分别为7.2%和11.7%[4]。美国凯撒医疗集团(波特兰，俄勒冈州)一项研究中，8%的30岁及以上检查人群为hrHPV阳性和传统细胞学涂片阴性[5]。
30岁或30岁上女性是新指南最关注的人群，建议双筛或增加细胞学筛查的频率。UPMC资料显示，使用计算机辅助筛查方法，在细胞学阴性的≥30岁女性中，hrHPV阳性率仅为1.9%(490/25,259)[6]。在ATHENA(Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics)研究中，32,260名细胞学正常的≥30岁女性hrHPV总体流行率(14型，Cobas HPV Test)为6.7%，而HPV16、HPV18和其他12型hrHPV的流行率分别为1%、0.5%和5.2%[7]。
组织学随访证实，在细胞学阴性/hrHPV阳性的女性中，较高比例的病人可检出高级别宫颈上皮内肿瘤或以上病变(CIN2/3+)。在一项基于临床资料的大型研究中，平均随访大约2年(23.2月)，21/849(2.4%)细胞学阴性/hrHPV阳性患者检出CIN2/3+病变[8]。在波特兰凯撒医疗集团的大型研究中，细胞学阴性/hrHPV阳性的患者经10年随访有2%发生了CIN3或更严重病变。
如果细胞学阴性/hrHPV阳性的女性全部行阴道镜检查，可能会导致阴道镜检查的人数显著增多，使阴道镜检查效率降低。然而，使用非FDA认证的基因分型研究进行长期观察，发现hrHPV16或18感染者比非HPV16/18的其他hrHPV阳性者发生CIN2/3或更严重病变的风险上升[3]。CIN3或更严重病变的10年累积发病率，在HPV16+女性是17.2%(95%可信区间11.5%～22.9%)，HPV18+(HPV16–)女性是13.6%(95%CI=3.6%～23.7%)，而非HPV16/18的其他hrHPV阳性女性仅为3%(95%CI=1.5%～4.2%)[5]。在另一相似研究中，hrHPV阳性女性使用实验室研发的（非FDA认证的）基因分型方法，细胞学阴性/hrHPV阳性患者发现CIN3或更严重病变的3年累积风险为4.7%。非HPV16的其他hrHPV阳性女性发生CIN3或更严重病变的风险是2.4%，而HPV16阳性者上升至10.6%。HPV33阳性和HPV18阳性也与CIN3或更严重病变的升高有关（均为5.9%）[9]。
新版宫颈癌筛查指南推荐，细胞学阴性女性和双筛发现hrHPV阳性的30岁及以上女性，使用以下两种方法之一进行监测：12个月后重复双筛，或立即检测HPV亚型(单独检测HPV16或检测HPV16/18)。如果立即检测HPV亚型，HPV16阳性或HPV16/18阳性女性应当直接转诊阴道镜，而HPV16阴性或HPV16/18阴性女性应当12个月后重复双筛[1]。
FDA批准的HPV16/18基因分型检测技术在2009年首次可用常规的妇科宫颈标本进行检测。目前的共识指南支持对宫颈细胞学阴性但HPV16或HPV18阳性的≥30岁女性立即转诊阴道镜检查，因为已经证实HPV16/18感染可增加高级别宫颈病变的风险[1]。虽然现有一些应用实验室研发的（非FDA认证的）基因分型方法检测HPV分型的回顾性报道，但关于其组织学随结果的报道更少。ATHENA试验表明，Cobas HPV检测HPV16或HPV18阳性女性比hrHPV阴性女性发生CIN3或更严重病变的绝对风险(11.7%)和相对风险(42%)均明显升高。另一项UPMC回顾性研究表明，细胞学阴性/hrHPV阳性的≥30岁女性使用FDA批准的HPV16/18基因分型检测技术(Cervista)，在824名患者中检出101名（12.3%）HPV16阳性和/或HPV18阳性[10]。HPV16阳性、HPV18阳性和HPV16/18同时阳性的检出率分别为9.1%、2.4%和0.7%。在这组患者的短期组织学随访中，未发现宫颈癌，但4/51(7.8%)名细胞学阴性/hrHPV阳性（HPV16/18阳性）患者检出高级别CIN(CIN2/3)。尽管此研究的随访时间(平均3.5月)较短，细胞学阴性/hrHPV阳性（HPV16/18阳性）患者检出CIN2/3的组织学诊断率为7.8%，而细胞学阴性/hrHPV阳性（未做基因分型）患者仅有2.4%，前者比后者高3倍。
一项病例较少的类似的回顾性研究包括122名细胞学阴性/hrHPV阳性患者，检测HPV16/18基因分型和随后活检，发现HPV16/18阳性的患者具有较高的CIN2/3+风险(5.9%)，而非HPV16/18的其他hrHPV阳性女性仅有2.7%[11]。然而，差异无统计学意义(P=0.0676)。
在细胞学阴性/hrHPV阳性患者的临床处理中，需要使用FDA批准的HPV基因分型检测方法进行研究并随访更长时间，以阐明新筛查指南的有效性和hrHPV基因分型的实用价值。
参考文献
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