子宫颈癌筛查热点问题：中美有什么不同？

—— 美国匹兹堡大学医学院赵澄泉专访

　　目前，人类乳头瘤病毒(HPV)已被认为是导致宫颈癌的主要危险因素之一，其中HPV-16、18与宫颈癌的发病密切相关。但是，在宫颈癌筛查和治疗的道路上还存在着很多未知，美国匹兹堡大学医学院赵澄泉教授对国内宫颈癌筛查可能存在的一些问题和误区深有感触，对话赵澄泉教授，将宫颈癌筛查提高到全新的角度去认识。

　　记者问：赵教授，您好。感谢您接受中国妇产科网采访，首先能简单介绍一下您自己吗?

　　赵澄泉教授：我是一个乳腺/妇科外科病理医生，也是一个细胞病理医生。在UPMC.Magee妇女医院工作，Magee是全美国最大的妇产科医院之一。在过去的几年里我的主要临床研究方向是宫颈细胞学、HPV感染、宫颈病变等与子宫颈癌筛查有关。另外，我现在是CAP细胞病理学委员会委员，领导和参与一些全美国宫颈细胞学、HPV感染等相关的调查研究课题，所以对美国子宫颈癌的筛查比较了解。我是77级青岛医学院的学生，毕业留校后在青医附院和医学院又工作和学习学多年才出国，所以对中国的情感是固有的。这几年对中国病理发展比较关注，对中国细胞学现状的了解可能不全面，但是也有所耳闻。

　　记者问：宫颈疾病筛查走过了漫长之路，也会存在一些困境，您在美国一直致力于宫颈癌筛查有关的研究，今天您谈到美国宫颈癌筛查的方案需要修正的问题，首先请您谈一谈美国的经验好吗?

　　赵澄泉教授：宫颈癌细胞学筛查在美国走过了半个多世纪的时间，癌症的发病率明显下降，但是，在这其中也走了很多弯路。随着新技术的发展，2011年由美国癌症协会(ACS)，美国阴道镜及宫颈病理学会(ASCCP)，美国临床病理协会(ASCP)为主，组织不同的学会组织制定并主导了《宫颈癌筛查指南》，期间曾多次对子宫颈癌的筛查方案进行校正和改进。现在指南建议：筛查年龄的改变，21岁作为筛查的起点；21到29岁，以宫颈细胞学为主的三年一次的筛查；30-65岁两种筛查方案：可以双检查，细胞学和HPV一起检测，如果阴性，五年后再做一次，或者也可以做三年一次宫颈细胞学筛查，这是基本的共识和筛查方案。随着筛查方案的改变，临床处理也发生了相应的变化，这也是美国目前的现状，所以有了2013年发布的ASCCP对子宫颈癌筛查异常结果的临床处理指南。

　　记者问：现在国内外很多人认为中国细胞学存在很多不足,您认为中国的细胞病理医生与美国有什么不同?

　　赵澄泉教授：这主要表现为医生培养体制的差别。在美国完成4年的病理住院医生训练后,部分人会选择做1年细胞学专科培训(Fellow),但是没有经过细胞学Fellow培训的病理医生也可以签发细胞学病理报告。而中国刚开始实行住院医生培养制度,没有细胞学专科培训,但是很多大城市医院里的细胞室条件都很不错。许许多多的病理医生也有丰富的细胞学(包括宫颈细胞学)阅片、判读、诊断经验。可能小医院的医生就会相对弱一些，也就是存在发展不平衡的问题。另外，美国有细胞技术员这一体系，而中国基本没有。

　　我也知道现在有许多的人包括临床医生认为中国的病理医生诊断水平较低，这不一定正确，举几个例子：广州金域是CAP认证的实验室，细胞室有大约30个病理医生，每年的工作量很大，2013年有40多万的细胞学标本，2014年有近57万标本，大多为宫颈细胞学样本。这些年轻的病理医生经过6个月到1年金域自己的细胞学校培训，开始工作。在梁小曼教授的指导下和细胞室郑金文主任的领导下，遵照CAP的规则，质量控制等。广州金域的宫颈学TBS报告率基本都在美国CAP调查的范围之内，他们的工作总结已在今年3月份CAP核心期刊Arch Pathol Lab Med上发表。另外，我和复旦大学妇产科医院的陶祥医生及周先荣主任一起对其病理科宫颈细胞学过去几年的各种异常细胞学TBS报告率进行了分析、统计，结果也非常好，大多在范围之内，所以不能笼统的否定中国病理医生水平。

　　关于病理科实验室设备条件，中国现在很多三甲医院都很不错。一周前在郑州参观了河南省人民医院病理科孔令非主任的病理实验室，包括细胞室，干净整洁，实验室的管理也很有章法，仪器设备都非常先进，比美国许多医院的病理实验室都会好很多。当然听说许多基层医院病理科设备和工作条件都很差，所以还是那句话，中国的现状是资源分布不均衡。

　　记者问：能否谈一下宫颈细胞学工作量和质量控制，中国和美国有何不同?

　　赵澄泉教授：美国细胞实验室的质量控制或质量管理有很严格的规定。写在1988年临床实验室改善条款(CL1A88)，CL1A88是被美国国会讨论通过的类似于法律条款。例如：复查10%的阴性宫颈细胞学病例，对HSIL病例，要回顾检查，其过去5年里的所有阴性细胞学，细胞学和组织学。报告不一致的病例要复查，尤其是细胞学报告HSIL及以上者一定要与随访的组织诊断相比较等。CAP每2年对实验室检查一次，如果不符合要求就必须纠正,否则实验室就有关门的可能。而我国现在没有真正完全的全国统一细胞学质量检查、质量控制标准，这是一个很大的问题。但是这次在合肥细胞病理学年会上听了广东省人民医院梅平教授介绍她们实验室细胞病理学质量控制的经验，她们做的非常好。另外与上海肿瘤医院的平波教授会议期间也有少许交流，她们质控做的也不错。

　　关于宫颈细胞学读片量的问题，比较复杂。美国CAP有明文规定初筛员(细胞技术员)或病理医生(没有细胞技术员筛查者)每天阅片量不超过100个宫颈细胞学片子，而实际上阅片数量还少。在我们UPMC Magee医院，细胞技术员每天筛查大约50-60个宫颈细胞学片子，而我们病理医生阅读已经经过技术员筛查过的片子每天也就50个左右，当然在病理诊断公司和社区医院阅片量会高些，但不会超过规定数量。而在中国没有技术员筛查片子，每个病理医生每天读100-200个片子应很正常。在美国，200个片子可能相当于3-4个细胞技术员和3-4个病理医生一天的工作量，所以中国的病理医生工作压力还是很大的。例如：复旦大学妇产科医院病理科每年有8万外检病例，20万个宫颈细胞学，总共16-17个病理医生，如果按照美国的标准量工作，那也是不现实的。在这么大的工作负荷的情况下，看到他们的宫颈细胞学的TBS报告率大多在正常范畴之内，我还是很佩服中国的病理医生。如果没有细胞技术员筛读片子，我每天阅100个片子，连续做一周，我想肯定就会彻底崩溃。当然我也听说有的地方为了竞争国家子宫颈癌筛查项目，5元钱一个宫颈细胞学，每天阅片500个以上，阳性报告率（ASC-US及以上者）<1%,当然希望这是个案情况。<!–1%,当然希望这是个案情况。<!–1%,当然希望这是个案情况。<!–1%,当然希望这是个案情况。<!–1%,当然希望这是个案情况。<!–1%,当然希望这是个案情况。

　　记者问：中国妇科细胞病理学发展如何?

　　赵澄泉教授：在过去的10年里，可以看到中国细胞学发展还是很快，在细胞学组组长刘东戈主任及学组委员的带动下，大家都逐渐认识到了细胞病理学的重要性，刚在合肥举办的细胞病理年会上听说有四五百人参会，每个省都有年会，学习班，据说很多省份做的都不错，例如：中国医科院肿瘤医院潘秦镜教授、浙江省肿瘤医院的徐海苗教授，山东省聊城市人民医院的任玉波主任等组织的学习班等。另外，我们也组织了在美国和中国的细胞病理医生，几年前编写了中文版《妇科细胞病理学诊断与临床处理》，并且在华夏病理网上也开展了宫颈细胞学课程的网络学校，感谢很多老师的参与，例如广东省人民医院的钱德英教授录制了阴道镜检查的这一课程。有很多基层医院的病理医生参加，反映效果还不错。这2年广州安必平公司彭振武医生帮助在全国许多省份办了许多次的网络学校线下的宫颈细胞学培训班。最近我们也开办了细针针穿刺细胞学课程，这些对中国细胞学的发展都有促进作用，希望我们的细胞学发展会越来越好。

　　记者问：您对中国子宫颈癌筛查有什么看法?

　　赵澄泉教授：中国人口众多，情况复杂，似乎没有一个真正意义上的在科学的基础上制定出来的中国自己的筛查指南。美国医保支付常规的查体、筛查费用，中国的医保不支付子宫颈癌筛查的费用，好的单位免费让职工查体包括子宫颈癌筛查项目，另外这几年国家资助子宫颈癌筛查项目，北京沈丹华主任在合肥细胞病理年会报告中指出国家5年筛查总数共3710万妇女，仅占35-64岁中国女性的23.5%，换句话说，现在中国大多数妇女没有进行宫颈癌筛查，所以中国子宫颈癌筛查还有很长的路要走。

　　记者问：中国宫颈癌筛查具体问题有什么?

　　赵澄泉教授：1.检测试剂缺乏有效的质量管理。美国应用于临床的液基细胞学检测产品只有2种Thinprep和Surepath，HPV检测产品通过FDA认证的有5种(仅来自于3个公司：QIAEEN、豪洛捷、罗氏诊断)，而据说中国液基细胞学产品达100种之多，而HPV检测产品也有60多家，数据也许不太精确，但是也说明了一些问题，本身有更多市场选择是好事，但是市场泛滥，缺乏有效的质量管理就可能需要重视。

　　2、缺乏规范的规章制度及健全的法律保障。美国细胞学的检测有严格质量控制及健全的法律保障，但是在中国还是欠缺相关标准。虽然大家都认识到这些问题，但是谁来制定制度，怎么执行。昨天在与朱虹光，朱明华，周先荣三位教授一起闲聊时，朱明华教授指出是否应该由中国病理医师协会来做细胞学、质量控制、人员培训等，总之大家都认识到问题的紧迫性，但是具体操作起来还是有一定难度。

　　3、如何培养高水平的细胞病理学医生。中国的细胞病理学医生培养与管理体系尚待完善，应不应该有细胞技术员，细胞技术员可不可以发完全阴性的宫颈细胞学报告，重要的是发展不均衡的问题，提高中小医院的病理医生诊断水平最为重要。

　　记者问：细胞学和HPV检查在子宫颈癌筛查中的作用如何?

　　赵澄泉教授：1、从50年代起美国开始宫颈细胞学筛查子宫颈癌，现已60年了，细胞学检查和HPV筛查一路走来不断在改变：2000年美国FDA批准HPV可以用于结合细胞学检查的基础之上的子宫颈癌的筛查。2003年美国FDA就通过了HPV和细胞学可用于30岁以上女性和细胞学共同筛查。但是双筛查方案在10年后才在《2012年美国宫颈癌筛查共识指南》中被推荐，在过去几年中，30岁以上妇女双筛查所占比例有所增加，有研究表示双筛查占30%左右。总之，现在美国仍以细胞学为主，辅助HPV反馈性检查 ASC-US妇女。

　　2、HPV作为原始筛查或一线筛查。2014年4月美国FDA通过了罗氏HPV可以作为25岁及以上妇女一线筛查，首先进行HPV检测，如果HPV16、18(+)，直接选择阴道镜进一步检查。如果其他阳性(12型高危HPV)，需要细胞学检查，如果细胞学检查ASCUS及以上，行阴道镜检查；如果HPV检测是阴性，3年复查。2012年最新的筛查指南规定：30岁以下女性禁止双查，更不要说HPV单查，所以HPV作为一线筛查和最新筛查指南有违背。在美国，到目前为止是没有或几乎没有只做HPV检测。在美国大多数还是以细胞学检查为主，辅助HPV反馈性检查在ASC-US妇女，或者是30岁及以上妇女做双查。当然，随着时间的推移，情况的改变，筛查方案也可能发生改变。

　　记者问：您认为HPV作为一线筛查有什么问题么?

　　赵澄泉教授：虽然在欧洲有些临床经验，但这次美国FDA通过由罗氏HPV检测可用作子宫颈癌一线筛查的意见根据一个较大的临床试验——ATHENA试验的结果。这个实验结果表明HPV方法检测C1N3的敏感性比细胞学方法敏感性好，双检测也没有提供太多的价值。事实上，ATHENA临床试验结果表明HPV检查C1N3的敏感性在25岁以上年龄组为58%，在50岁以上年龄组仅为27%，而相应的细胞学检查其敏感性分别为43%和27%。事实上这样的敏感性是远低于人们所满意的。历史已证明宫颈细胞学检查可成功的降低子宫颈癌的发生率，但是单用HPV检查现在还没有临床资料来证实它的有效性。

　　HPV 检测的是病原体，而细胞学检测的是病变，这二者还是很有区别的。大多HPV感染都是一过性的，80-90%的HPV感染者不经过任何治疗，在1-2年内就转愈了，另外，检查价格也不同，一个液基细胞学检测大约150元，而HPV 检测大约350元。中国人群高危HPV的感染率还是很高的，中国医科院肿瘤医院乔友林教授及同事做过许多流行病学调查，发表在2012年《国际肿瘤学》杂志上的一个研究表明，高危HPV感染率为18%，我们最近分析总结广州金域实验室资料发现57万妇女HC2阳性率为22%。很多人认为中国妇女人群HPV感染率低于美国，这可能不一定正确。

　　高危HPV感染为性传染病，这么高比例的妇女，绝大多数没有任何症状，且在1-2年内都会恢复，因检查HPV而告知阳性，精神、心理、家庭都会承担一些没有意义的压力，尤其是25-30岁年龄组是感染高峰年龄组。大家都知道，HPV感染并不等于癌症，最近一份研究表明，即使致癌性最强的HPV16感染，10年以上子宫颈癌的危险仅为4%，HPV18感染，宫颈癌的10年累积发生率为1%，其它高危型HPV<1%<!–1%。<!–1%<!–1%。<!–1%<!–1%。

　　当然我觉得现在不适宜于用HPV作为一线筛查，并不是说我反对罗氏HPV检测方法。就方法而言，我觉得罗氏HPV检测方法很不错，因为一个实验就能告诉你是否是HPV16/18和其它12个亚型高危HPV感染。我也不是说所有适合妇女都应进行双筛查，要考虑年龄和经济条件，现实是在中国大多数妇女现在还没有子宫颈癌筛查。边远贫困地区妇女花500-600元做双查还不现实，有的地区可能做一些传统细胞学涂片就会很有帮助。中国太大了，发展不均衡，很难有一个全国一致的筛查标准。

　　记者问：您与上海红房子医院、广州金域、北京中日友好医院联合进行的宫颈癌病人HPV检查史的研究，这将是对全世界女性子宫颈癌筛查方案具有重要参考意义，您能介绍一下进行这些工作的出发点以及目前的进展吗?

　　赵澄泉教授：前面我也提到，我是一名乳腺/妇科病理医生，也是一名细胞病理医生，过去这许多年我的主要研究方向是宫颈细胞癌HPV检查和组织学随访的临床研究。对于子宫颈癌的HPV筛查的历史有多年研究。我们医院内的子宫颈癌病人1年内，HPV阴性率大约在10%左右。为了更多的获取数据，作为美国CAP细胞病理学委员会的成员，我也组织了一个多医疗中心的调查，大约18个医院及医疗中心，2012年全年也仅发现70个子宫颈癌患者在3年内有HPV检查结果。组织学诊断子宫颈癌之前1年内HPV阴性率为10%，1-3年内HPV阴性率为23%。

　　记者问：怎么想到用中国的资料做研究呢?

　　赵澄泉教授：因为在美国如果细胞学为LSIL、HSIL的癌症病人，一般不会做HPV检查。所以癌症病人有HPV检查史的病例就很少。2014年下半年和中国一些医院合作开始这方面研究。这首先需要感谢各界人士的支持，例如红房子医院病理科主任周先荣教授、金域公司的老总梁耀铭先生及中日友好医院妇产科主任凌斌教授、还有我美国的病理医生同事Christopher Griffith，李再波等，当然最大功劳应属于我们的陶祥医生(红房子医院)、郑宝文医生(广州金域)和梁海燕医生(北京中日友好医院)。他们利用大量的业余时间来收集整理原始资料。另外虽然我和美国同事涉及了所有3个研究。但这是3个完全独立的临床研究结果。3个实验室的资料都表明有相当比例的子宫颈癌患者在组织学诊断1年内(大多在3个月内)有HPV阴性检查的结果。中日友好医院11例完全没有症状的子宫颈癌妇女，正常查体：所有细胞学检查均为异常，其中9个子宫颈鳞癌的病人有近期HPV检查结果，2例HPV检查阴性(22%)。并且这些病人都是早期癌症，子宫切除后，病人得到痊愈。如果仅检查HPV，那么有些病人就会被漏诊，延误治疗。红房子医院和广州金域的研究结果被癌症细胞病理学杂志(Cancer cytopathology)接受，并同时在5月8号网上提前发表。中日友好医院的研究资料也被美国细胞病理学会杂志(JASC)接受，并于6月10日网上提前发表。

　　同时我们也注意到《癌症细胞病理学》杂志于4月10日网上发表了一篇美国最大的病理诊断公司—Quest Diagnostics 的研究报告，综合全美国所有的Quest Diagnostics 实验室结果，19%的子宫颈癌的妇女一年内有HPV阴性检查结果。综合我国的3个试验结果和美国Quest 的结果，1563个子宫颈癌病人14%的近期有HPV阴性检查结果，而宫颈腺癌病人HPV阴性达26%，12%的病人有细胞学阴性检查结果，但只有3.6%的病人有双阴性检查结果，所以用HPV检查做但单一子宫颈癌筛查不单是特异性太差的问题，敏感性也并非想象的那样好。我们的结果从另一侧面提供证据不支持HPV作为子宫颈癌的唯一筛查，而双筛查敏感性最好。

　　记者问：赵教授，为什么有这么高的子宫颈癌病人有HPV阴性检查史呢?

　　赵澄泉教授：子宫颈癌病人为什么HPV检测阴性，这是一个复杂的问题。虽然大多数子宫颈癌的发生是因HPV感染引起，但是部分病人可能与HPV感染无关，尤其是有子宫颈腺癌的病人。那么这些病人可能是真阴性结果，当然有些病人是因取材，细胞量或病毒滴度低，检查方法等原因造成，称之为假阴性。就似细胞学检查可有假阴性一样。

　　记者问：最后您认为中国子宫颈癌的筛查应如何做?

　　赵澄泉教授：讲起来比较简单，事实上是一个非常复杂的问题。应是各学科学会，政府有关部门共同协商，借鉴国外的经验教训，根据我国自己的国情和实际情况来商定子宫颈癌筛查和临床处理的有关方案。所谓自己的国情就需要大量我们自己的临床资料，要科学的制定方针政策，在英文杂志上见到中国医科院肿瘤医院乔友林教授及同事发表了很多的中国的流行病学调查资料，非常有参考价值。但国内实验室的大的、常规资料总结的研究报告很少见。例如TBS报告率，各种异常细胞学者HPV感染率，阴道镜检查组织随访结果等。

　　我们和广州金域细胞室/微生物室和上海红房子医院病理科正在做这方面的工作总结研究，已有些在国外主流期刊和杂志上发表。希望比较大的医院实验室能组织整理这些临床资料。因为这些医院常规工作资料是真实的临床实践数据，对制定方针、政策非常有用。

　　今年5月在北京成立了中国阴道镜和子宫颈病理学分会，并选出了魏丽惠教授为主任委员。这是给妇科医生、病理医生、肿瘤医生和流行病学医生等专业人士，提供一个大家一起互相讨论、交流的平台。

　　总之，祝愿中国子宫颈癌筛查和临床处理工作能越来越好。另外，以上仅代表个人观点，对中国情况了解较少，有些观点不准确请包涵。